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與大多數其他物種相比，人類大腦的發育速度要慢得多。皮層神經元的成熟尤為緩慢，需要數月至數年才能發育成成人的功能。值得注意的是，人類多能干細胞(hPSCs)衍生的皮質神經元在體外分化或移植到小鼠大腦時，這種延遲的時間保持不變。這些發現表明，存在一種細胞內在的時鐘來設定神經元成熟的速度，盡管這種時鐘的分子性質尚不清楚。

近日，發表在《Nature》上，標題為：“An epigenetic barrier sets the timing of human neuronal maturation"的文章中，科研人員確定了一種表觀遺傳發育程序，設置了人類神經元成熟的時間。

首先，科研人員開發了一種基于hpsc的方法來同步體外皮層神經元的誕生，這使科研人員能夠定義形態學，功能和分子成熟的圖譜。科研人員觀察到成熟程序的緩慢展開，受到特定表觀遺傳因素保留的限制。皮質神經元中這些因素的功能喪失會導致早熟。在祖細胞階段對EZH2、EHMT1和EHMT2或DOT1L的短暫抑制，會使新生神經元在分化后迅速獲得成熟的特性。將hpsc來源的皮質神經元移植到快速成熟的小鼠新皮層中，9個月后形成成人樣的形態、連通性和樹突脊柱功能，而小鼠psc來源的皮質神經元則需要4周。此外，將人類皮質神經元移植到小鼠中風模型中，或將人類多巴胺能神經元移植到帕金森病大鼠模型中，需要5個多月才能誘導功能恢復。因此，移植的人類神經元遵循特定物種的成熟時間，而不是采用宿主物種的速度。如此長的成熟時間對研究涉及出生后神經網絡功能改變的神經系統疾病提出了重大挑戰。因此，了解驅動成熟時間的機制對于充分發揮hPSC技術在模擬和治療腦部疾病方面的潛力十分重要。

該項研究結果表明，通過在祖細胞中建立表觀遺傳屏障，人類神經元成熟的速度在神經發生之前就已經確定了。從機制上講，這一屏障將轉錄成熟程序保持在一種平衡狀態，并逐漸釋放，以確保延長人類皮層神經元成熟的時間。