科學(xué)家們知道這些差異涉及蛋白質(zhì)p53，這是一種經(jīng)過充分研究的腫瘤抑制蛋白，可啟動細(xì)胞的自毀程序。然而，在對輻射的敏感性差異很大的組織中，這種前哨蛋白的水平通常相似，這就提出了一個問題：p53如何參與其中?

麻省總醫(yī)院哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所和諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員進行的一項新研究現(xiàn)在揭示了這一謎團。

在《自然通訊》上的報道中 ，他們描述了輻射暴露后細(xì)胞的存活如何取決于p53隨著時間的變化。無害的組織，p53水平升高并保持較高水平，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在易于幸免于輻射損傷的組織中，p53水平上下波動。

“動力學(xué)問題。事情如何隨著時間變化而變得重要，” HMS的諾華系統(tǒng)生物學(xué)教授合著者Galit Lahav說 。 “僅看快照時，我們了解生物學(xué)的能力就受到限制。通過了解事物隨時間的變化，我們獲得了更豐富的信息，這些信息對于解剖疾病和創(chuàng)造新療法至關(guān)重要。”

值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)提出了改善癌癥聯(lián)合療法的新策略。研究小組發(fā)現(xiàn)，給老鼠服用某些藥物可以阻止p53水平的下降和振蕩，從而使某些類型的腫瘤更容易受到輻射的影響。用這種方法治療的腫瘤比單獨使用放射線或單獨使用藥物時的收縮明顯更多。

“我們能夠?qū)D葉p53表達(dá)的差異與放射反應(yīng)聯(lián)系起來，這些見解使我們能夠?qū)⒎派涞挚剐阅[瘤'哄騙'成對放射敏感性更高的腫瘤，”通訊作者，薩爾家族放射學(xué)教授兼HMS教授Ralph Weissleder說 。 Mass General的系統(tǒng)生物學(xué)。“這是一項令人興奮的研究，表明以嚴(yán)格的定量方式完成的基礎(chǔ)科學(xué)可以帶來新的重要臨床發(fā)現(xiàn)。”

當(dāng)細(xì)胞暴露于電離輻射中時，高能原子粒子會隨意襲擊內(nèi)部的精密分子機械。如果無法修復(fù)這種損害，尤其是對DNA的損害，細(xì)胞將自毀以保護整個周圍的組織和生物體。

細(xì)胞Seppuku的這種行為受p53調(diào)控，p53充當(dāng)基因組損傷的前哨。該蛋白還是一種著名的腫瘤抑制因子-大約一半的人類癌癥具有p53突變，使其具有缺陷或次優(yōu)。此前，Lahav及其同事 揭示 了p53隨時間的動態(tài)行為，以及它如何影響抗癌 藥的功效， 細(xì)胞命運等等。

在一起更強

在當(dāng)前的研究中，Lahav，Weissleder及其小組研究了小鼠對電離輻射的敏感性差異很大，但已知可表達(dá)相當(dāng)水平的p53的組織-脾臟和胸腺非常脆弱，大小不一腸，其更耐輻射。

在正常條件下，細(xì)胞幾乎不表達(dá)p53。輻射暴露后，所有四個組織均表達(dá)了升高的p53以及預(yù)期的其他DNA和細(xì)胞損傷標(biāo)記。但是定量成像分析顯示，輻照后數(shù)小時，腸道中的p53達(dá)到峰值，然后下降。相反，在同一時期，脾臟和胸腺中的p53仍然很高。

為了探究p53行為的影響，研究小組使用了一種實驗性抗癌藥物來抑制MDM2(一種降解p53的蛋白質(zhì))。他們發(fā)現(xiàn)通過在放射線照射后阻斷MDM2的活性，p53可能被迫在細(xì)胞中保持升高的狀態(tài)，否則它將降低。在通常對輻射更具抵抗力的腸道中，添加藥物會降低細(xì)胞活力和存活率。

一些癌癥可能對放射療法產(chǎn)生抵抗力。因此，研究小組探討了操縱p53動力學(xué)是否會增加腫瘤的易感性，重點研究了具有未突變的功能性p53的人結(jié)腸癌細(xì)胞系。

在移植了人類結(jié)腸癌腫瘤的小鼠中，研究小組觀察到在放射后不久給予單劑量的MDM2抑制劑后，腫瘤明顯縮小。大約6周后，用放射線和藥物治療的腫瘤比單獨用藥物治療的腫瘤小五倍，是僅用放射治療的腫瘤的一半。

“通過首先照射，我們迫使癌細(xì)胞激活p53，并在其上添加MDM2抑制劑，可以使p53的活性更長，” Lahav說。 “這種組合的效果比任何一個單獨的組合都要強得多。”

這些發(fā)現(xiàn)支持了理解p53動態(tài)以及如何操縱p53治療癌癥的重要性。

作者指出，目前正在臨床試驗中評估使用MDM2抑制劑的聯(lián)合療法，但這些努力并未旨在檢查治療的潛在機制和時機。需要進一步研究以更好地了解癌癥中的p53動力學(xué)，這可以指導(dǎo)如何更好地結(jié)合和定時治療癌癥患者。

此外，盡管研究人員確定了輻射暴露后不同組織中p53動力學(xué)的差異，但導(dǎo)致這些差異的生物學(xué)途徑仍然是未來研究的問題。

“對于一個實驗室研究P53，癌癥始終是一個主要動機。我們的目標(biāo)是獲取知識，以幫助開發(fā)更好，更有效的療法。”拉哈夫說。 “理解p53在不同條件下如何隨時間變化是至關(guān)重要的難題。”

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來源：生物幫

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