生物鐘作為機體的的生物計時系統，負責將哺乳動物的生理和行為周期與外界的晝夜節律同步，從而維持機體穩態。干細胞老化是機體衰老和退行性疾病的重要標志。

近年來的研究表明，生物鐘與衰老過程密切相關。但是，衰老是如何影響生物鐘？核心節律蛋白又是如何調節衰老過程？這些問題仍尚不明確。

2020年7月31日，中國科學院動物研究所和中國科學院北京基因組研究所的團隊在 《Cell Research 》在線發表題為 Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration 的研究論文。研究發現，核心節律蛋白 CLOCK 可延緩干細胞衰老并促進關節軟骨再生。

 

DOI: 10.1038 / s41422-020-0385-7

CLOCK是哺乳動物生物鐘的核心組成成分，可調節生物鐘相關基因的轉錄。CLOCK單核苷酸多態性與肥胖、糖尿病、阿爾茨海默病等有關。既往研究表明，CLOCK敲除小鼠壽命縮短，并伴有白內障、皮炎等衰老相關疾病的發生。然而，CLOCK調節衰老的具體分子機制和靶點尚不明確。

研究人員發現，在老化的人類間充質干細胞（hMSC）中，CLOCK的表達降低，提示CLOCK可能參與調節hMSC衰老過程。此外， CLOCK缺陷的hMSC中晝夜節律激活受損，并出現加速衰老的表型；將CLOCK重新回輸到CLOCK缺陷的 hMSC中，可以恢復其晝夜節律異常，逆轉hMSC衰老。

 

CLOCK缺陷的hMSCs呈現出加速衰老的表型

隨后，研究人員利用HEK293T細胞研究CLOCK缺失加速hMSC衰老的分子機制。有趣的是，在CLOCK蛋白復合物中發現了異染色質相關蛋白KAP1。免疫共沉淀實驗證實了HEK293T細胞和hMSCs中CLOCK與異染色質相關蛋白之間存在相互作用。近一步的研究表明，CLOCK是hMSC的異染色質穩定劑，通過與核膜和異染色質相互作用來調節hMSC的衰老。

 

CLOCK與核纖層蛋白和異染色質相關蛋白KAP1形成復合物

最后，研究人員發現，在老齡化小鼠關節中CLOCK表達降低。將編碼CLOCK的慢病毒注射到小鼠的膝關節腔中，可降低膝關節中衰老細胞的比例，緩解與衰老相關的關節炎癥并刺激軟骨發育，最終改善運動能力。

 

CLOCK基因療法可緩解與衰老相關的骨關節炎

該研究揭示了核心節律蛋白 CLOCK 調控人干細胞衰老的新功能與新機制。使用CLOCK慢病毒載體進行基因治療可賦予衰老的干細胞“年輕”的活力，并促進軟骨再生，最終減輕關節的老化。這一研究為緩解甚至逆轉人類衰老、防治衰老相關退行性疾病提供了新的思路和潛在的干預靶點。

據悉，中國科學院動物研究所博士研究生梁楚倩和劉尊鵬、以及宋默識研究員為文章并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員、以及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。

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來源：生物探索

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